O câncer retal localmente avançado é geralmente tratado com quimioterapia e radioterapia, seguidas de ressecção cirúrgica do reto; a maioria dos pacientes sofre então de disfunção intestinal e vesical, incontinência, infertilidade e/ou disfunção sexual. Os tratamentos pré-operatórios visam reduzir os tumores o máximo possível antes de removê-los. Uma equipe do Memorial Sloan Kettering (MSK) Cancer Center, em Nova York, decidiu usar a imunoterapia para tornar a cirurgia ainda mais fácil.
Os pesquisadores visaram especificamente tumores retais com uma composição genética específica conhecida como “ deficiência de reparo de incompatibilidade ” (MMRd) ou “deficiência do sistema de reparo de incompatibilidade de base” – uma mutação genética que afeta entre 5 e 10% dos pacientes com câncer retal. “ Um tumor MMRd desenvolve um defeito em sua capacidade de reparar certos tipos de mutações que ocorrem nas células. Quando essas mutações se acumulam no tumor, elas estimulam o sistema imunológico, que ataca as células cancerígenas que carregam as mutações ”, explica o Dr. Luis Diaz , que lidera a divisão de Oncologia de Tumores Sólidos do MSK.
Uma nova terapia “imunoablativa”
No entanto, as células do sistema imunológico têm um “ponto de verificação”, uma proteína chamada PD1, que as impede de atacar as células saudáveis do corpo. Graças a um ligante específico (PD-L1) expresso em sua superfície, as células cancerígenas têm a capacidade de acionar esses pontos de verificação para que possam continuar a se desenvolver silenciosamente no corpo. A ligação da proteína PD1 ao ligante tumoral bloqueia completamente a ação do sistema imunológico.
A imunoterapia permite remover essa barreira: vários anticorpos monoclonais – chamados inibidores de checkpoint – permitem impedir a ligação de PD-L1 ao receptor de células imunes e estimular a ação deste último. “ Quando os freios estão desligados nas células imunológicas, as células MMRd parecem especialmente estranhas, porque têm muitas mutações. Assim, as células do sistema imunológico atacam com muito mais força ”, diz a Dra. Andrea Cercek.
Um desses anticorpos monoclonais, o dostarlimab, já havia se mostrado particularmente eficaz no caso de câncer colorretal metastático do tipo MMRd. A equipe do Dr. Diaz, portanto, decidiu tratar esse câncer o mais cedo possível, antes que ele produzisse metástases. A monoterapia com Dostarlimab foi, portanto, administrada a cada 3 semanas por 6 meses em pacientes com adenocarcinoma retal estágio II ou III do tipo MMRd. O tratamento deveria ser seguido por quimiorradioterapia e cirurgia padrão, a menos que o dostarlimab produzisse uma resposta clínica completa.
Dos 12 pacientes que completaram o tratamento, todos não apresentaram mais sinais de tumor. Nenhum exigiu quimiorradioterapia ou cirurgia adicional – na verdade, o Dr. Diaz chamou essa terapia de “imunoablativa”. Apesar do monitoramento cuidadoso dos pacientes (por ressonância magnética, endoscopia ou outros métodos), nenhum caso de progressão ou recorrência foi relatado dentro de 6 a 25 meses após o término do tratamento. Esses resultados excepcionais surpreenderam até os Drs. Cercek e Diaz.
Uma abordagem que pode ser estendida a outros cânceres
“ A imunoterapia encolheu os tumores muito mais rápido do que o esperado. […] Os pacientes vieram ao meu consultório depois de apenas dois ou três tratamentos e disseram: “É incrível. Eu me sinto normal novamente’ ”, lembra o Dr. Cercek. O especialista também está satisfeito com o fato de cada paciente precisar apenas de imunoterapia. “ Eles preservaram a função intestinal, a função da bexiga, a função sexual, a fertilidade. As mulheres mantiveram seu útero e ovários. É notável ”, diz ela.
Sascha Roth, 38, é o primeiro paciente a se beneficiar do tratamento com dostarlimab. Dois anos após o início do julgamento, ela não mostra sinais de recorrência e continua a levar uma vida normal. No entanto, é necessário um acompanhamento mais longo para avaliar a duração da resposta. Deve-se notar também que o dostarlimab é conhecido por causar certos efeitos adversos graves (uma das razões pelas quais a Haute Autorité de Santé declarou que este anticorpo não tinha lugar na estratégia terapêutica). No entanto, neste estudo, “nenhum evento adverso de grau 3 ou superior foi relatado”, relatam os pesquisadores.
Como o câncer colorretal, e o câncer retal em particular, afeta cada vez mais os jovens (com menos de 50 anos), a equipe acredita que essa imunoterapia pode ser uma opção de tratamento atraente. Além disso, essa abordagem é mais eficaz do que os tratamentos convencionais para pessoas com síndrome de Lynch (uma doença genética responsável por um risco aumentado de desenvolver certos tipos de câncer).
Dr. Diaz e seus colegas esperam que este tratamento possa ser aplicado a outros cânceres, cujos tumores também podem carregar a mutação MMRd. Eles recrutam, assim, pacientes com câncer gástrico, de próstata e de pâncreas – cânceres para os quais os tratamentos usuais também causam efeitos colaterais que afetam muito a qualidade de vida. Ao mesmo tempo, eles continuam seu ensaio clínico para o tratamento do câncer retal.
Fonte: A. Cercek et al., The New England Journal of Medicine
