Por Matías A. Loewy | Revista Knowable
Cientistas estão encontrando sinais de tumor na saliva que podem ser a chave para o desenvolvimento de testes diagnósticos para vários tipos de câncer
No final da década de 1950, o dentista e capitão da Marinha dos Estados Unidos Kirk C. Hoerman, então um jovem de 30 anos, tentou responder a uma pergunta ousada: a saliva de pacientes com câncer de próstata pode ter características diferentes da de pessoas saudáveis? Poderia conter vestígios de uma doença tão distante da boca?
Sem desperdiçar mais saliva em discussões elaboradas, Hoerman e seus colegas do departamento de pesquisa odontológica do Centro de Treinamento Naval em Great Lakes, Illinois, começaram a trabalhar. Eles analisaram amostras de mais de 200 pacientes e controles saudáveis e descobriram que a saliva de pacientes com câncer de próstata não tratado apresentava um aumento significativo nos níveis de enzimas chamadas fosfatases ácidas .
O tesouro contido na saliva
Todos os dias, as glândulas salivares de um adulto médio produzem entre 500 e 1.500 mililitros de saliva para ajudar na digestão e preservar a saúde bucal. Além de enzimas, hormônios, anticorpos, mediadores inflamatórios, restos de comida e microorganismos, a saliva contém traços de DNA e RNA ou proteínas de tumores.
“O objetivo do diagnóstico de saliva é desenvolver uma detecção rápida e não invasiva de doenças orais e sistêmicas”, escrevem os cientistas odontológicos Taichiro Nonaka, da Louisiana State University, e David TW Wong, da University of California, Los Angeles, em um artigo sobre diagnóstico de saliva publicado na a Revisão Anual de Química Analítica de 2022. O campo está se desenvolvendo rapidamente devido ao progresso das “ciências ômicas” que analisam grandes coleções de moléculas envolvidas no funcionamento de um organismo – como a genômica (genomas), proteômica (proteínas) ou metabolômica (metabólitos) – bem como métodos para analisando grandes quantidades de dados. Por exemplo, o proteoma da saliva— já existe um catálogo exaustivo das proteínas presentes nesse fluido — e sabe-se que entre 20% e 30% do proteoma da saliva se sobrepõe ao do sangue.
Mas “o estudo do diagnóstico por meio da saliva é um campo relativamente novo”, diz Nonaka. Não foi até a última década, diz ele, que se tornou conhecido que as glândulas salivares – parótida, submandibular e sublingual, bem como outras glândulas menores, próximas aos vasos sanguíneos – transferem informações moleculares.
Hoje, na saliva – e também no sangue – os cientistas estão começando a procurar e encontrar o DNA tumoral circulante (ctDNA), que é o DNA que é eliminado das células cancerígenas quando um tumor está presente no corpo. Vários estudos identificaram biomarcadores – como proteínas que são produzidas em maior quantidade em células cancerígenas ou alterações genéticas que ocorrem em células tumorais – que podem ser usados para detectar tumores de cabeça e pescoço , mama , esôfago , pulmão , pâncreas e ovário . bem como para monitorar a resposta do paciente às terapias.
Por exemplo, em 2015, pesquisadores chineses publicaram que a identificação de dois fragmentos de uma cadeia de RNA (microRNA) na saliva permitiu a detecção de câncer pancreático maligno em 7 em cada 10 pacientes com a doença. Uma revisão mais recente de 14 estudos envolvendo mais de 8.000 participantes estimou que pacientes com câncer de mama tinham 2,58 vezes mais chances de ter certos biomarcadores detectáveis na saliva – embora 39% dos resultados negativos dos testes fossem em pacientes que realmente tinham câncer de mama. A pesquisa no campo é promissora, mas exigirá mais estudos prospectivos para determinar sua aplicabilidade clínica, diz Nonaka.
“Uma grande vantagem das biópsias líquidas é que elas podem varrer até 50 tipos de câncer em estágios iniciais de uma só vez, quando podem ser tratados cirurgicamente ou são candidatos a tratamentos curtos e direcionados”, diz a bióloga Marina Simián, pesquisadora do Centro de Pesquisas da Argentina Conselho Nacional de Pesquisas Científicas e Técnicas do Instituto de Nanosistemas da Universidade Nacional de San Martín, em Buenos Aires. Simián também é cofundador da empresa Oncoliq, que visa a detecção precoce de tumores de mama, próstata e outros a partir de uma amostra de sangue.
“Com as ferramentas de hoje, muito poucos órgãos são rastreados para câncer”, diz Simián. As telas comuns incluem as da próstata, mama, colo do útero, cólon após os 50 anos de idade e os pulmões para aqueles que fumaram muito. E no mundo, diz ela, apenas metade dessas pessoas faz esses testes e, em muitos países, nem 10%. A esperança é adicionar muito mais testes que possam ser feitos em uma única amostra de sangue ou saliva.
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É possível que, no futuro, testes de sangue e saliva sejam a norma. Embora ainda haja um longo caminho a percorrer, Nonaka acredita que, com exceção dos cânceres orais, o teste de saliva provavelmente deve ser complementado com biópsias líquidas de sangue ou urina, além de outros parâmetros para aumentar a sensibilidade e a utilidade prática.
Em busca de exossomos
Um tipo de componente particularmente promissor para procurar na saliva é o exossomo . Os exossomos são minúsculas vesículas envoltas em lipídios que estão presentes em quase todos os tipos de fluidos corporais. Eles são transportadores ou mensageiros que viajam de uma célula para outra – mesmo para aqueles em órgãos muito distantes. Eles carregam uma carga de material genético e proteínas, que são absorvidos por uma célula receptora em um órgão e desempenham papéis importantes na sinalização célula a célula. Mas os exossomos também têm um papel importante no câncer. “Eles são jogadores importantes”, diz Punyadeera. Liberados pelas células cancerígenas, eles passam para o sangue e, de lá, podem atingir as glândulas salivares. Os exossomos são então despejados na saliva, da qual podem ser coletados.
Os exossomos das células tumorais têm uma composição específica e são suspeitos de contribuir para a disseminação do câncer para outros órgãos ou tecidos. Mas, do ponto de vista diagnóstico, uma de suas principais vantagens é que acondicionam e protegem a carga — ou seja, não se misturam com os demais componentes da saliva. Dessa forma, eles fornecem “informações clinicamente relevantes mais estáveis e precisas para a detecção de doenças”, explica Nonaka.
Por exemplo, para o câncer de esôfago de células escamosas, os cientistas encontraram duas assinaturas ou sinais em exossomos salivares que permitem a detecção dessa doença com sensibilidade e especificidade de mais de 90% , além de fornecer orientações sobre prognóstico e tratamento, conforme relatado em janeiro 2022 em Câncer Molecular.
Fatores como concentração ou aparecimento de exossomos ao microscópio também podem ser reveladores. Pacientes com câncer bucal, por exemplo, apresentam exossomos com formas e tamanhos diferentes dos encontrados em indivíduos saudáveis.
No entanto, as técnicas disponíveis até agora para isolar e estudar o conteúdo exossomal da saliva são caras e trabalhosas. Em resposta a esse desafio, surgiu um novo método conhecido como liberação e medição induzida por campo elétrico, ou EFIRM ; ele integra sensores eletroquímicos e campos magnéticos para capturar com elegância quantidades mínimas de DNA tumoral circulante e outras moléculas – biomarcadores – que indicam a presença de câncer. Essa técnica já mostrou resultados animadores na detecção precoce do câncer de pulmão de células não pequenas e também pode ser usada para avaliar a resposta ao tratamento.
A empresa norte-americana Liquid Diagnostic LLC , na qual Wong tem participação, já oferece essa tecnologia, batizada de Amperial e prometendo “a mais alta especificidade e sensibilidade para cânceres em estágio inicial” e com “custo muito menor”. Os mais entusiasmados com a tecnologia propõem um mundo onde uma visita de rotina ao dentista salva vidas e não é preciso tirar sangue para saber se alguém está doente. Mas os especialistas concordam que, para que esse sonho se torne realidade em larga escala, ainda são necessários mais estudos.
“Para conseguir a tradução de biomarcadores salivares para a clínica, é necessário, por um lado, desenvolver protocolos padronizados e, por outro, realizar grandes estudos multicêntricos nos quais a influência de diferentes variáveis de confusão, como idade, sexo analisa-se o estilo de vida”, diz o odontólogo Óscar Rapado González, do Instituto de Pesquisas em Saúde de Santiago de Compostela, na Espanha, onde investiga o uso de amostras de saliva para detecção de cânceres de cabeça e pescoço, além de tumores colorretais.
A identificação na saliva ou em outros fluidos de moléculas direta ou indiretamente relacionadas a tumores tem potencial além da detecção precoce, diz Rapado González. Poderá permitir avaliar o risco individual de desenvolver cancro, prever a evolução de um tumor ou monitorizar a resposta terapêutica de forma não invasiva, permitindo o desenvolvimento de uma medicina personalizada.
“Sem dúvida”, diz Rapado González, “mais pesquisas neste campo impulsionarão o progresso em direção à aplicabilidade da saliva em oncologia de precisão nos próximos anos”.
Artigo traduzido por Debbie Ponchner
Este artigo foi originalmente publicado na Knowable Magazine , uma publicação sem fins lucrativos dedicada a tornar o conhecimento científico acessível a todos.
