Apenas algumas doses de uma droga experimental que reinicia a produção de proteínas nas células podem reverter os declínios relacionados à idade na memória e flexibilidade mental em ratos, de acordo com um novo estudo realizado por cientistas da UC San Francisco.
A droga, chamada ISRIB, já foi demonstrada em estudos de laboratório para restaurar a função da memória meses após o traumatismo cranioencefálico (TCE), reverter deficiências cognitivas na Síndrome de Down, prevenir perda auditiva relacionada ao ruído, combater certos tipos de câncer de próstata e até melhorar cognição em animais saudáveis.
No novo estudo, publicado em 1º de dezembro no jornal de acesso aberto eLife , os pesquisadores mostraram uma rápida restauração das habilidades cognitivas da juventude em ratos idosos, acompanhada por um rejuvenescimento do cérebro e das células imunológicas que poderiam ajudar a explicar as melhorias na função cerebral – e sem efeitos colaterais observados.
“Os efeitos extremamente rápidos do ISRIB mostram pela primeira vez que um componente significativo das perdas cognitivas relacionadas à idade pode ser causado por um tipo de” bloqueio “fisiológico reversível em vez de degradação mais permanente”, disse Susanna Rosi, PhD, Lewis e Ruth Cozen Chair II e professor dos departamentos de Cirurgia Neurológica e de Fisioterapia e Ciências da Reabilitação.
“Os dados sugerem que o cérebro envelhecido não perdeu permanentemente as capacidades cognitivas essenciais, como era comumente assumido, mas sim que esses recursos cognitivos ainda estão lá, mas foram de alguma forma bloqueados, presos por um ciclo vicioso de estresse celular”, acrescentou Peter Walter, PhD, professor do Departamento de Bioquímica e Biofísica da UCSF e investigador do Howard Hughes Medical Institute. “Nosso trabalho com o ISRIB demonstra uma maneira de quebrar esse ciclo e restaurar as habilidades cognitivas que foram bloqueadas com o tempo”.
Reiniciar a produção de proteína celular é a chave para o envelhecimento
Walter ganhou vários prêmios científicos, incluindo os prêmios Breakthrough, Lasker e Shaw, por seus estudos de décadas de respostas ao estresse celular. ISRIB, descoberto em 2013 no laboratório de Walter, funciona reiniciando o maquinário de produção de proteína das células depois que ele é estrangulado por uma dessas respostas de estresse – um mecanismo de controle de qualidade celular chamado de resposta integrada ao estresse (ISR; ISRIB significa ISR InhiBitor).
O ISR normalmente detecta problemas com a produção de proteínas em uma célula – um sinal potencial de infecção viral ou mutações genéticas promotoras de câncer – e responde travando a maquinaria de síntese de proteínas da célula. Esse mecanismo de segurança é fundamental para eliminar células com comportamento inadequado, mas se ficar na posição “ligada” em um tecido como o cérebro, pode levar a problemas sérios, pois as células perdem a capacidade de realizar suas atividades normais, de acordo com Walter e colegas. .
Em particular, seus estudos recentes em animais têm implicado a ativação de ISR crônica nos déficits cognitivos e comportamentais persistentes observados em pacientes após TCE, mostrando que, em camundongos, o tratamento ISRIB breve pode reiniciar o ISR e restaurar a função cerebral normal quase durante a noite.
Os déficits cognitivos em pacientes com TCE são frequentemente comparados ao envelhecimento prematuro, o que levou Rosi e Walter a se perguntar se o ISR também poderia estar subjacente ao declínio cognitivo puramente relacionado à idade. O envelhecimento é conhecido por comprometer a produção de proteína celular em todo o corpo, à medida que muitos insultos da vida se acumulam e fatores estressantes como a inflamação crônica se dissipam nas células, podendo levar à ativação generalizada do ISR.
“Vimos como o ISRIB restaura a cognição em animais com lesão cerebral traumática, que em muitos aspectos é como uma versão acelerada do declínio cognitivo relacionado à idade”, disse Rosi, que é diretora de pesquisas neurocognitivas no UCSF Brain and Spinal Injury Center e membro do UCSF Weill Institute for Neurosciences. “Pode parecer uma ideia maluca, mas perguntar se a droga poderia reverter os sintomas do próprio envelhecimento foi apenas um próximo passo lógico.”
Os efeitos característicos do envelhecimento desapareceram literalmente da noite para o dia
No novo estudo, pesquisadores liderados pelo pós-doutorado do laboratório Rosi Karen Krukowski, PhD, treinaram animais idosos para escapar de um labirinto aquático, encontrando uma plataforma oculta, uma tarefa que normalmente é difícil para animais mais velhos aprenderem. Mas os animais que receberam pequenas doses diárias de ISRIB durante o processo de treinamento de três dias foram capazes de realizar a tarefa tão bem quanto os ratos jovens – e muito melhor do que os animais da mesma idade que não receberam a droga.
Os pesquisadores então testaram quanto tempo esse rejuvenescimento cognitivo durou e se ele poderia generalizar para outras habilidades cognitivas. Várias semanas após o tratamento inicial com ISRIB, eles treinaram os mesmos ratos para encontrar o caminho para sair de um labirinto cuja saída mudava diariamente – um teste de flexibilidade mental para ratos idosos que, como humanos, tendem a ficar cada vez mais presos em seus caminhos. Os camundongos que receberam um breve tratamento com ISRIB três semanas antes ainda tiveram um desempenho jovem, enquanto os camundongos não tratados continuaram a lutar.
Para entender como o ISRIB pode estar melhorando a função cerebral, os pesquisadores estudaram a atividade e a anatomia das células no hipocampo, uma região do cérebro com papel fundamental no aprendizado e na memória, apenas um dia depois de dar aos animais uma única dose de ISRIB. Eles descobriram que as assinaturas comuns do envelhecimento neuronal desapareceram literalmente da noite para o dia: a atividade elétrica dos neurônios tornou-se mais ágil e responsiva à estimulação, e as células mostraram uma conectividade mais robusta com as células ao seu redor, ao mesmo tempo que mostravam a capacidade de formar conexões estáveis umas com as outras, geralmente vistas apenas em ratos mais jovens.
Os pesquisadores estão continuando a estudar exatamente como o ISR perturba a cognição no envelhecimento e outras condições e a entender por quanto tempo os benefícios cognitivos do ISRIB podem durar. Entre outros quebra-cabeças levantados pelas novas descobertas está a descoberta de que o ISRIB também altera a função das células T do sistema imunológico, que também são propensas a disfunções relacionadas à idade. As descobertas sugerem outro caminho pelo qual a droga pode melhorar a cognição em animais idosos e pode ter implicações para doenças de Alzheimer a diabetes, que têm sido associadas ao aumento da inflamação causada por um sistema imunológico em envelhecimento.
“Isso foi muito emocionante para mim porque sabemos que o envelhecimento tem um efeito profundo e persistente sobre as células T e que essas mudanças podem afetar a função cerebral no hipocampo”, disse Rosi. “No momento, esta é apenas uma observação interessante, mas nos dá um conjunto muito interessante de quebra-cabeças biológicos para resolver.”
O sucesso mostra a ‘serendipidade’ da pesquisa básica
Rosi e Walter foram apresentados pelo neurocientista Regis Kelly, PhD, diretor executivo do centro de inovação biotecnológica QB3 da Universidade da Califórnia, após o estudo de Walter de 2013 mostrando que a droga parecia aumentar instantaneamente as habilidades cognitivas em ratos saudáveis. Para Rosi, os resultados desse estudo implicavam em algum potencial cognitivo bloqueado no cérebro que a molécula estava de alguma forma desbloqueando, e ela se perguntou se esse impulso cognitivo extra poderia beneficiar pacientes com danos neurológicos por lesão cerebral traumática.
Os laboratórios uniram forças para estudar a questão em ratos e ficaram surpresos com o que encontraram. O ISRIB não apenas compensou alguns dos déficits cognitivos em ratos com lesão cerebral traumática – ele os apagou. “Isso nunca tinha sido visto antes”, disse Rosi. “O mantra em campo era que o dano cerebral é permanente – irreversível. Como um único tratamento com uma pequena molécula pode fazê-los desaparecer durante a noite? ”
Outros estudos demonstraram que os neurônios em todo o cérebro de animais com lesão cerebral traumática estão completamente congestionados pelo ISR. Usar o ISRIB para liberar esses freios permite que as células cerebrais voltem imediatamente ao seu funcionamento normal. Mais recentemente, estudos em animais com lesões cerebrais repetitivas muito leves – semelhantes a atletas profissionais que experimentam muitas concussões leves ao longo de muitos anos – mostraram que o ISRIB poderia reverter o aumento do comportamento de risco associado a danos aos circuitos de autocontrole no córtex frontal.
“Não é sempre que você encontra um candidato a medicamento que mostra tanto potencial e promessa”, diz Walter, chamando-o de “simplesmente incrível”.
Sem efeitos colaterais
Pode-se pensar que interferir com o ISR, um mecanismo crítico de segurança celular, certamente causaria efeitos colaterais graves, mas até agora, em todos os seus estudos, os pesquisadores não observaram nenhum. Isso provavelmente se deve a dois fatores. Primeiro, são necessárias apenas algumas doses de ISRIB para redefinir a ativação ISR crônica e não saudável de volta a um estado mais saudável. Em segundo lugar, o ISRIB praticamente não tem efeito quando aplicado a células que empregam ativamente o ISR em sua forma mais poderosa – contra uma infecção viral agressiva, por exemplo.
O ISRIB foi licenciado pela Calico, uma empresa de South San Francisco, Califórnia, que explora a biologia do envelhecimento, e a idéia de direcionar o ISR para tratar doenças foi adotada por muitas outras empresas farmacêuticas, diz Walter.
“Quase parece bom demais para ser verdade, mas com o ISRIB, parece que atingimos o ponto ideal para manipular o ISR com uma janela terapêutica ideal”, disse Walter.
Fonte: UCSF News
