Um paciente com uma forma genética de cegueira infantil ganhou visão, que durou mais de um ano, após receber uma única injeção de uma terapia experimental de RNA no olho.
A pesquisa de edição de genes foi conduzida na Perelman School of Medicine da Universidade da Pensilvânia. Os resultados do caso, detalhados em artigo publicado em 1º de abril na Nature Medicine , mostram que o tratamento levou a mudanças marcantes na fóvea, o ponto mais importante da visão central humana.
No ensaio clínico internacional, os participantes receberam uma injeção intraocular de um oligonucleotídeo antisense chamado sepofarsen. Esta curta molécula de RNA funciona aumentando os níveis normais da proteína CEP290 nos fotorreceptores do olho e melhorando a função retinal em condições de visão diurna.
O tratamento foi desenhado para pacientes com diagnóstico de amaurose congênita de Leber (LCA) – uma doença ocular que afeta principalmente a retina – que têm uma mutação CEP290, que é um dos genes mais comumente implicados em pacientes com a doença. Os pacientes com esta forma de LCA sofrem de deficiência visual grave, geralmente começando na infância.
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“Nossos resultados definem um novo padrão de quais melhorias biológicas são possíveis”, disse o co-autor Artur Cideciyan, PhD, professor pesquisador de oftalmologia no Instituto de Olhos Scheie da Penn Medicine. “É importante ressaltar que estabelecemos um comparador para as terapias de edição de genes em andamento para a mesma doença, o que permitirá a comparação dos méritos relativos de duas intervenções diferentes.”
Em um estudo de 2019 publicado na Nature Medicine , Cideciyan e colaboradores, incluindo o Dr. Samuel G. Jacobson, descobriram que as injeções de sepofarsen repetidas a cada três meses resultaram em ganhos contínuos de visão em 10 pacientes.
O décimo primeiro paciente, cujo tratamento foi detalhado no último artigo, recebeu apenas uma injeção e foi examinado durante um período de 15 meses. Antes do tratamento, o paciente apresentava redução da acuidade visual, pequenos campos visuais e ausência de visão noturna. Após a dose inicial, o paciente decidiu renunciar às doses de manutenção trimestrais, porque a dosagem regular poderia causar catarata.
Após uma única injeção de sepofarsen, mais de uma dúzia de medições da função visual e da estrutura da retina mostraram grandes melhorias, apoiando um efeito biológico do tratamento. Uma descoberta importante do caso foi que esse efeito biológico foi relativamente lento na absorção. Os pesquisadores observaram uma melhora na visão após um mês, mas a visão do paciente atingiu um efeito máximo após o segundo mês. Mais impressionante, as melhorias permaneceram quando testadas por mais de 15 meses após a primeira e única injeção.
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De acordo com os pesquisadores, a durabilidade estendida da melhora da visão foi inesperada e fornece implicações para o tratamento de outras ciliopatias – o nome da grande categoria de doenças associadas a mutações genéticas que codificam proteínas defeituosas, que resultam na função anormal dos cílios, uma organela sensorial protuberante encontrados nas células.
“Este trabalho representa uma direção realmente emocionante para a terapia antisense de RNA. Já se passaram 30 anos desde que surgiram novos medicamentos usando oligonucleotídeos antisense de RNA, embora todos percebessem que esses tratamentos eram muito promissores ”, disse Jacobson. “A inesperada estabilidade da zona de transição ciliar observada no paciente solicita a reconsideração dos esquemas de dosagem para sepofarsen, bem como outras terapias direcionadas ao cílio.”
Uma razão pela qual o oligonucleotídeo antisense provou ser bem-sucedido no tratamento desta doença rara, de acordo com os pesquisadores, é que essas minúsculas moléculas de RNA são pequenas o suficiente para entrar no núcleo da célula, mas não são eliminadas muito rapidamente, então permanecem o tempo suficiente para fazer seu trabalhos.
Para estudos futuros, os autores da Penn estão planejando terapias genéticas específicas para outros distúrbios hereditários de retina, atualmente incuráveis, que cegam.
Fonte: Penn Medicine
