O sucesso de um teste de edição de genes CRISPR contra o câncer abre caminho para tratamentos personalizados

Desde o advento da tecnologia de edição de genes CRISPR, os pesquisadores vêm tentando usá-la para combater o câncer. Recentemente, uma equipe deu um passo importante: os pesquisadores modificaram as células imunes dos pacientes para que reconhecessem as proteínas mutantes específicas de seus tumores. Essas células podem então ser liberadas com segurança no corpo para encontrar e destruir seu alvo. Esta descoberta dá esperança de um tratamento muito mais eficaz do que os tratamentos atuais.

O câncer ocorre quando as células adquirem mutações genéticas e se dividem incontrolavelmente. Cada câncer é impulsionado por um conjunto único de mutações. Na verdade, o sistema imunológico de cada pessoa contém células imunes, linfócitos T , que podem usar receptores específicos para encontrar e matar essas células cancerígenas portadoras das mutações. Infelizmente, os pacientes muitas vezes não têm o suficiente dessas células T para montar um ataque completo e eficaz ao câncer.

Com a descoberta e o desenvolvimento da edição do gene CRISPR , muitos pesquisadores apresentaram a ideia de usá-la para superar essa falha do sistema imunológico ao nível dos receptores de células T (TCRs). Essas terapias de células TCR-T específicas do tumor são desenvolvidas isolando os TCRs diretamente do sangue do paciente e, em seguida, usando a edição de genes CRISPR, eles são introduzidos de volta nas próprias células T dos pacientes. Essas células T modificadas redirecionam o sistema imunológico do paciente para reconhecer e combater seu próprio câncer.

Recentemente, um grupo de pesquisadores realizou, pela primeira vez, a fase 1 de um ensaio clínico baseado nessa técnica. Os resultados promissores abrem caminho para futuros tratamentos totalmente personalizados para combater o câncer. O estudo foi publicado na revista Nature .

“Crie um exército contra o câncer”

O coautor do estudo, Antoni Ribas, pesquisador de câncer e médico da Universidade da Califórnia, em Los Angeles, diz em um artigo associado ao estudo: “ Esta é provavelmente a terapia mais complicada já tentada na clínica ”. A abordagem foi testada em 16 pessoas com tumores sólidos, incluindo mama , pulmão e cólon .

Primeiro, os pesquisadores sequenciaram o DNA de cada paciente, a partir de amostras de sangue e biópsias de tumor, para procurar mutações encontradas no tumor. Ribas explica: “ As mutações são diferentes em cada câncer. E embora existam mutações compartilhadas, elas são minoria ”.

Em segundo lugar, eles usaram algoritmos para prever qual das mutações provavelmente provocaria uma resposta de células T, como mencionado anteriormente. Mas em pacientes com câncer, essa resposta é falha.

Terceiro, com base em seus dados, eles projetaram receptores de células T capazes de reconhecer mutações tumorais. Em seguida, eles coletaram amostras de sangue de cada participante e usaram a edição do genoma CRISPR para inserir os receptores em suas células T. Cada participante então teve que tomar medicamentos para reduzir o número de células imunes que estavam produzindo e as células modificadas foram introduzidas.

Cada paciente recebeu células T modificadas com até três alvos diferentes. Os pesquisadores descobriram que as células modificadas circulavam no sangue dos pacientes em concentrações mais altas do que as células não modificadas, principalmente perto de tumores. Um mês após o tratamento, cinco dos participantes apresentaram uma estabilização da evolução do seu tumor. Apenas duas pessoas experimentaram efeitos colaterais, provavelmente devidos à atividade alterada das células T. Os autores, em nota à imprensa , afirmam que essa técnica também resultou na redução do tamanho do tumor em algumas lesões em um paciente com câncer de pulmão.

Embora a eficácia do tratamento seja reduzida, os pesquisadores usaram doses relativamente baixas de células T para estabelecer a segurança da abordagem. Ribas acrescenta: ” Temos apenas de bater mais forte da próxima vez “.

Rumo a tratamentos específicos contra certos tipos de câncer?

Neste estudo, os pesquisadores focaram particularmente em tumores sólidos, porque representam sérios obstáculos para a implementação de terapias CAR-T . No entanto, estes são aprovados para o tratamento de certos tipos de câncer de sangue e linfa.

De fato, as células T CAR são eficazes apenas contra proteínas expressas na superfície das células tumorais. Infelizmente, não foram encontrados em tumores sólidos, que constituem verdadeiras barreiras físicas aos linfócitos T. Estes devem circular no sangue, atingir o tumor e depois se infiltrar para matar as células cancerosas.

Sem mencionar que as células tumorais às vezes também suprimem as respostas imunológicas, tanto pela liberação de sinais químicos imunossupressores quanto pelo uso do suprimento local de nutrientes para alimentar seu rápido crescimento. As células T são então muito menos eficazes perto de tumores, resultando em uma falha do sistema imunológico.

Com este promissor ensaio clínico de fase 1, os autores esperam poder projetar células T não apenas para reconhecer mutações cancerígenas, mas também para serem mais ativas perto do tumor. Mandl, um dos coautores, explica no artigo associado ao estudo que existem várias maneiras potenciais de fortalecer as células T, por exemplo, suprimindo receptores que respondem a sinais imunossupressores ou alterando seu metabolismo. encontrar facilmente uma fonte de energia no ambiente do tumor.

Deve-se notar que ensaios clínicos anteriores relacionados ao CRISPR envolveram a deleção de genes específicos para estimular a atividade do sistema imunológico contra o câncer ou, mais recentemente, a inserção de um receptor artificial para orientar o reconhecimento de células cancerígenas. No entanto, esses estudos não combinaram a deleção de genes endógenos (derivados do paciente) e sua substituição pela inserção de genes de substituição isolados do mesmo paciente. A este respeito, este ensaio clínico representa um avanço científico único, de acordo com os autores.

Fonte: Nature