Como a terapia genética e o CRISPR estão ajudando pessoas cegas a restaurar a visão

O olho é um órgão ideal para testar novas abordagens terapêuticas, incluindo CRISPR

Nos últimos meses, mesmo com nossa atenção voltada para o surto de coronavírus, houve uma série de avanços científicos no tratamento de doenças que causam cegueira.

Pesquisadores dos EUA e da Irlanda administraram o CRISPR pela primeira vez a uma pessoa com uma doença genética . Este tratamento marcante usa a abordagem CRISPR para uma mutação específica em um gene ligado à cegueira infantil. A mutação afeta o funcionamento do compartimento sensor de luz do olho, chamado retina, e leva à perda das células sensoriais de luz.

De acordo com a Organização Mundial da Saúde, pelo menos 2,2 bilhões de pessoas no mundo têm algum tipo de deficiência visual. Mas as coisas começaram a mudar para sempre. Agora podemos ver a luz no fim do túnel.

O olho como campo de testes para CRISPR

A terapia gênica envolve inserir a cópia correta de um gene em células que apresentam um erro na sequência genética desse gene, recuperando a função normal da proteína na célula. O olho é um órgão ideal para testar novas abordagens terapêuticas, incluindo CRISPR. Isso ocorre porque o olho é a parte mais exposta do nosso cérebro e, portanto, é facilmente acessível.

A segunda razão é que o tecido retiniano do olho é protegido do mecanismo de defesa do corpo, que de outra forma consideraria o material injetado usado na terapia genética como estranho e criaria uma resposta de ataque defensiva. Tal resposta destruiria os benefícios associados ao tratamento.

Nos últimos anos, estudos de terapia genética inovadores abriram caminho para o primeiro medicamento de terapia genética aprovado pela Food and Drug Administration, Luxturna TM , para uma doença devastadora de cegueira infantil, amaurose congênita tipo 2 de Leber . (Luxturna foi desenvolvido pela Spark Therapeutics e licenciado para Novartis NVS, -0,74% NOVN, -0,65%. Desde então, a Spark Therapeutics foi adquirida pela Roche ROG, -0,99% RHHBY, -0,77% .)

Esta forma de amaurose congênita de Leber é causada por mutações em um gene que codifica uma proteína chamada RPE65. A proteína participa de reações químicas necessárias para detectar a luz. As mutações diminuem ou eliminam a função de RPE65, o que leva à nossa incapacidade de detectar cegueira à luz.

O método de tratamento desenvolvido simultaneamente por grupos da University of Pennsylvania e da University College London e Moorefields Eye Hospital envolveu a inserção de uma cópia saudável do gene mutado diretamente no espaço entre a retina e o epitélio pigmentado da retina, o tecido localizado atrás da retina onde o reações químicas ocorrem. Este gene ajudou a célula do epitélio pigmentado da retina a produzir a proteína ausente que é disfuncional nos pacientes.

Embora os olhos tratados tenham mostrado melhora na visão, medida pela capacidade do paciente de navegar por uma pista de obstáculos em diferentes níveis de luz, não é uma solução permanente . Isso se deve à falta de tecnologias que consigam consertar o código genético mutado no DNA das células do paciente.

Uma nova tecnologia para apagar a mutação

Ultimamente, os cientistas têm desenvolvido uma nova ferramenta poderosa que está mudando a biologia e a engenharia genética para a próxima fase. Esta descoberta gene – a edição de tecnologia, que é chamado CRISPR, permite aos pesquisadores diretamente editar o código genético das células no olho e corrigir a mutação causadora da doença.

Crianças que sofrem da doença de amaurose congênita de Leber do tipo 10 sofrem perda progressiva da visão desde o primeiro ano de idade. Essa forma específica da amaurose congênita de Leber é causada por uma alteração no DNA que afeta a capacidade do gene – denominado CEP290 – de produzir a proteína completa. A perda da proteína CEP290 afeta a sobrevivência e a função de nossas células sensíveis à luz, chamadas fotorreceptores.

Uma estratégia de tratamento é entregar a forma completa do gene CEP290 usando um vírus como veículo de entrega. Mas o gene CEP290 é grande demais para ser uma carga de vírus. Portanto, outra abordagem era necessária. Uma estratégia era consertar a mutação usando CRISPR.

Os cientistas da Editas Medicine mostraram pela primeira vez a segurança e a prova do conceito da estratégia CRISPR em células extraídas de biópsia de pele de paciente e em animais primatas não humanos.

Esses estudos levaram à formulação do primeiro ensaio clínico terapêutico do gene CRISPR humano . Este estudo de Fase 1 e Fase 2 irá eventualmente avaliar a segurança e eficácia da terapia CRISPR em 18 pacientes com amaurose congênita Tipo 10 de Leber. Os pacientes recebem uma dose da terapia sob anestesia, quando o cirurgião de retina usa um escopo, agulha e seringa para injetar a enzima CRISPR e os ácidos nucléicos na parte de trás do olho perto dos fotorreceptores.

Para ter certeza de que o experimento está funcionando e é seguro para os pacientes, o ensaio clínico recrutou pessoas com doença em estágio avançado e sem esperança de recuperar a visão. Os médicos também estão injetando as ferramentas de edição CRISPR em apenas um olho.

Uma nova estratégia de terapia genética CEP290

Um projeto em andamento em meu laboratório concentra-se em projetar uma abordagem de terapia genética para o mesmo gene CEP290. Ao contrário da abordagem CRISPR, que pode ter como alvo apenas uma mutação específica por vez, minha equipe está desenvolvendo uma abordagem que funcionaria para todas as mutações CEP290 na amaurose congênita Tipo 10 de Leber.

Esta abordagem envolve o uso de formas mais curtas, mas funcionais, da proteína CEP290 que pode ser entregue aos fotorreceptores usando os vírus aprovados para uso clínico.

A terapia genética que envolve CRISPR promete uma correção permanente e um período de recuperação significativamente reduzido. Uma desvantagem da abordagem CRISPR é a possibilidade de um efeito fora do alvo, no qual outra região do DNA da célula é editada, o que pode causar efeitos colaterais indesejáveis, como câncer. No entanto, estratégias novas e aprimoradas tornaram essa probabilidade muito baixa.

Embora o estudo CRISPR seja para uma mutação específica no CEP290, acredito que o uso da tecnologia CRISPR no corpo seja emocionante e um salto gigantesco. Eu sei que este tratamento está em uma fase inicial, mas mostra-se claramente promissor. Na minha opinião, assim como na de muitos outros cientistas, a inovação terapêutica mediada pelo CRISPR é absolutamente promissora.

Mais maneiras de combater a cegueira

Em outro estudo publicado na revista Science, cientistas alemães e suíços desenvolveram uma tecnologia revolucionária , que permite que ratos e retinas humanas detectem a radiação infravermelha. Esta capacidade pode ser útil para pacientes que sofrem de perda de fotorreceptores e visão.

Os pesquisadores demonstraram essa abordagem, inspirada na capacidade de cobras e morcegos de verem o calor, dotando camundongos e retinas humanas post-mortem com uma proteína que se torna ativa em resposta ao calor. A luz infravermelha é a luz emitida por objetos quentes que está além do espectro visível.

O calor aquece uma partícula de ouro especialmente projetada que os pesquisadores introduziram na retina. Essa partícula se liga à proteína e a ajuda a converter o sinal de calor em sinais elétricos que são enviados ao cérebro.

No futuro, mais pesquisas são necessárias para ajustar a capacidade das proteínas sensíveis ao infravermelho para diferentes comprimentos de onda de luz que também irão melhorar a visão remanescente.

Esta abordagem ainda está sendo testada em animais e no tecido da retina no laboratório. Mas todas as abordagens sugerem que pode ser possível restaurar, melhorar ou fornecer aos pacientes formas de visão usadas por outras espécies.

Fonte: NPR