Nova pesquisa do UC Davis MIND Institute identificou um novo gene humano ligado ao desenvolvimento do cérebro fetal e ao transtorno do espectro do autismo (TEA). A descoberta também liga o gene ao uso precoce de vitaminas pré-natais da mãe e aos níveis de oxigênio da placenta.
Em um estudo publicado em 16 de fevereiro na Genome Biology , os pesquisadores usaram o sequenciamento genômico para encontrar uma assinatura de metilação do DNA na placenta de recém-nascidos diagnosticados com autismo. Esta marca de assinatura estava ligada ao neurodesenvolvimento fetal precoce.
“Ao adotar uma abordagem imparcial para investigar as diferenças de metilação do DNA placentário, descobrimos um novo gene em uma região mal mapeada do genoma associado ao autismo”, disse Janine LaSalle , principal autora do estudo e professora de microbiologia e imunologia na UC Davis Health. .
O TEA é uma condição neurológica complexa ligada a fatores genéticos e ambientais. Os Centros dos EUA para Controle e Prevenção de Doenças (CDC) estimam que uma em cada 44 crianças é diagnosticada com TEA. É muito mais prevalente em homens do que mulheres.
“A placenta é um tecido muitas vezes incompreendido e negligenciado, apesar de sua importância na regulação e, assim, refletir eventos críticos para o desenvolvimento do cérebro no útero. É como uma cápsula do tempo para encontrar coisas que aconteceram no útero”. — Janine La Salle
Por que estudar a placenta é importante
A placenta suporta o desenvolvimento fetal no útero. Regula o suprimento de oxigênio e o metabolismo e fornece hormônios e neurotransmissores críticos para o desenvolvimento do cérebro do feto.
“A placenta é um tecido muitas vezes incompreendido e negligenciado, apesar de sua importância na regulação e, assim, refletir eventos críticos para o desenvolvimento do cérebro no útero. É como uma cápsula do tempo para encontrar coisas que aconteceram no útero. Durante décadas, os partos hospitalares jogaram fora as placentas, apesar deste tecido ser uma mina de ouro para encontrar pistas moleculares para os resultados das crianças”, disse LaSalle.
Durante a gravidez, o feto pode sofrer estresse oxidativo , um desequilíbrio de radicais livres e antioxidantes no organismo. Isso é comum no desenvolvimento normal do cérebro. No entanto, em alguns casos, a exposição a fatores ambientais, como poluição do ar e pesticidas, pode levar ao estresse oxidativo excessivo. Esse estado pode levar a danos celulares e teciduais ou atraso no neurodesenvolvimento.
“O estresse oxidativo é normal. Mas o estresse oxidativo excessivo pode vir de exposições ambientais ligadas ao TEA , como poluição do ar, pesticidas, obesidade materna e inflamação”, disse LaSalle.
O epigenoma é um conjunto de compostos químicos e proteínas que dizem ao DNA o que fazer. Esses compostos se ligam ao DNA e modificam sua função. Um desses compostos é o CH3 (conhecido como grupo metil) que leva à metilação do DNA . O epigenoma neonatal pode refletir interações passadas entre fatores genéticos e ambientais durante o desenvolvimento inicial. Também pode influenciar os resultados de saúde futuros.
A placenta é um tecido promissor para identificar alterações na metilação do DNA em genes que também funcionam no cérebro fetal. Este estudo examinou a associação do TEA com a metilação do DNA placentário.
Encontrando fatores na placenta da mãe que podem prever o autismo
Os pesquisadores estudaram o desenvolvimento de 204 crianças nascidas de mães inscritas nos estudos MARBLES e EARLI . Essas mães tinham pelo menos um filho mais velho com autismo e foram consideradas com maior probabilidade de ter outro filho com TEA. Quando essas crianças nasceram, as placentas das mães foram preservadas para análise futura.
Aos 36 meses, as crianças passaram por avaliações diagnósticas e de desenvolvimento. Com base nesses testes, os pesquisadores agruparam as crianças em “desenvolvimento típico” (DT), “com TEA” e “desenvolvimento atípico” (não DT).
Os pesquisadores também extraíram e quantificaram o DNA dos tecidos da placenta. Eles dividiram as amostras de placenta em grupos de replicação de descoberta, replicação e especificidade.
Para o grupo de descoberta, eles dividiram e sequenciaram 92 amostras (46 ASD, 46 TD) do estudo MARBLES usando sequenciamento bissulfito de genoma completo (WGBS) e sequenciamento de genoma completo (WGS). Para determinar se a metilação diferencial era reproduzível em uma população diferente, o grupo de replicação incluiu dados WGBS de 16 amostras de ASD e 31 TD do estudo EARLI.
O grupo de replicação de especificidade teve 21 amostras de placenta ASD, 13 Non-TD e 31 TD do estudo MARBLES. Os pesquisadores usaram essas amostras para determinar se as alterações de metilação eram específicas para o TEA.
Finalmente, eles realizaram o sequenciamento completo do genoma em 41 crianças ASD e 37 TD MARBLES.
Placenta para revelar insights sobre genes relacionados ao TEA
Os pesquisadores identificaram um bloco de metilação diferencial no TEA em 22q13.33, uma região no cromossomo 22 não previamente ligada ao TEA. Eles localizaram e caracterizaram um novo gene conhecido como LOC105373085 naquela região e o renomearam NHIP (neuronal hypoxia inducible, placenta associada).
Para entender a função desse gene, eles detectaram os níveis de expressão de NHIP em linhas de células humanas e tecido cerebral. Eles testaram a capacidade de resposta do NHIP à hipóxia , um estado de baixos níveis de oxigênio nos tecidos. Os pesquisadores descobriram que o NHIP é um gene que é ativado nos neurônios após a hipóxia e regula outras vias genéticas com funções no desenvolvimento neuronal e na resposta ao estresse oxidativo. Níveis mais elevados de NHIP aumentaram a divisão celular em uma linhagem de células embrionárias.
Isso é importante porque na placenta, a hipóxia desencadeia a divisão celular placentária para fazer mais contato com os vasos sanguíneos maternos para fornecer oxigênio suficiente para o cérebro em desenvolvimento.
Os pesquisadores também descobriram que o NHIP foi menos ativado na placenta e no cérebro do TEA em comparação com as amostras de TD, apoiando um papel protetor do NHIP na prevenção do TEA.
“Descobrimos que o gene NHIP é ativo no cérebro, responde ao estresse oxidativo e influencia a expressão de outros genes conhecidos associados ao autismo”, disse LaSalle. “Na maioria das gestações, a placenta experimenta alguns níveis inevitáveis de estresse. Achamos que o NHIP existe para amortecer os efeitos do estresse oxidativo excessivo”.
Vitaminas pré-natais e autismo
Outra descoberta notável do estudo foi o papel que as vitaminas pré-natais desempenham na regulação do trabalho do NHIP. As vitaminas pré-natais são ricas em ácido fólico e podem reduzir o estresse oxidativo.
O uso de vitaminas pré-natais durante o primeiro mês de gestação mostrou efeito protetor significativo entre indivíduos com diferenças genéticas na região 22q13.33 NHIP. Tomar vitaminas pré-natais no primeiro mês de gravidez parece fornecer elementos metabólicos essenciais para neutralizar a herança genética da redução da responsividade da NHIP ao estresse oxidativo.
“De acordo com estudos anteriores, descobrimos que tomar uma vitamina pré-natal é essencial ao planejar uma gravidez”, disse LaSalle. “As descobertas de nosso estudo fornecem informações importantes que podem ajudar a identificar recém-nascidos com maior probabilidade de desenvolver autismo e levá-los a uma intervenção precoce ou apenas saber observá-los mais cedo”.
Os pesquisadores apontaram que esses resultados exigirão mais replicação antes de serem usados para diagnóstico.
Referência: Zhu Y, Gomez JA, Laufer BI, et al. O metiloma placentário revela um locus do gene regulador cerebral 22q13.33 associado ao autismo. Genoma Biol . 2022;23(1):46. doi: 10.1186/s13059-022-02613-1
